광주과학기술원(GIST)은 의생명공학과 박한수 교수와 박 교수의 창업기업 ‘㈜지놈앤컴퍼니’ 공동연구팀이 신규 면역항암 타깃인 CNTN4와 그 상호작용 파트너인 APP(아밀로이드 전구체 단백질) 간의 면역시냅스에서의 상호작용을 규명하고, CNTN4를 억제하는 항체 GENA-104를 개발했다고 밝혔다.
면역관문 단백질 간의 상호작용을 조절해 환자의 면역 시스템을 활성화하는 ‘면역항암제’는 표준 항암 치료법 중 하나로 사용되고 있지만, 치료 효과가 있는 것으로 알려진 암종(癌腫)에서도 약 20~30%의 환자만이 반응을 보이고 대부분의 환자에게서는 내성이 생겨 암이 재발하는 한계가 있다.
이러한 면역항암제의 저항성을 극복하기 위해 새로운 면역항암 타깃을 발굴하고, 해당 타깃을 단독으로 또는 기존 면역항암제와 병용해 치료하는 연구가 활발히 진행되고 있다.
연구팀은 신규 타깃 CNTN4가 위암, 간암, 췌장암 등 다양한 암종에서 과발현되어 있으며, 면역 세포인 T세포에 결합하는 경우 T세포의 증식과 단백질 면역조절제인 사이토카인(IFN-γ, TNF-α)의 분비를 억제하는 것을 확인했다.
반면 T세포에 CNTN4를 결합시킬 때 CNTN4를 억제하는 항체인 GENA-104를 함께 처리하여 공동 배양한 결과, CNTN4에 의해 억제되었던 T세포의 증식과 사이토카인 분비가 회복되었다. 또한 CNTN4는 T세포 수용체(TCR)의 신호 전달과 전사인자의 핵 내 이동을 억제하는데 GENA-104가 이를 중화시켰다.
GENA-104를 암동물 모델에 투여했을 때 종양이 크게 감소하는 것을 확인했으며, 전임상 결과에 따르면 CT26 종양 모델에서 대조군에 비해 종양 성장 억제율이 약 50%로 나타났다. 특히 CNTN4가 과발현된 CT26/Cntn4 종양 모델에서는 약 75%의 종양 성장 억제율을 보였으며, 이는 CNTN4의 발현 정도와 종양 감소율이 비례함을 시사한다. 이러한 결과는 GENA-104가 CNTN4에 의한 T세포 억제 작용을 효과적으로 상쇄하고, 종양 모델에서 강력한 치료적 잠재력을 가진다는 것을 의미한다.
또한 연구팀은 CNTN4가 T세포 표면에 발현하는 APP와 상호 작용함으로써 T세포 억제에 관여한다는 사실을 확인했다.
공개된 임상 데이터 및 RNA 시퀀싱(sequencing) 데이터 분석을 통해 기존 면역항암제 비반응 환자군에서는 PD-L1보다 CNTN4가 높게 발현한다는 사실을 확인, CNTN4 발현이 높을수록 생존율은 낮아 더 나쁜 예후를 보였다.
이같은 결과는 CNTN4 억제 항체인 GENA-104가 기존 면역항암제에 반응하지 않던 환자들을 대상으로 효과를 기대할 수 있는 치료제로서의 가능성이 높다는 것을 의미한다.
박한수 교수는 “이번 연구 성과는 신규 타깃인 CNTN4에 대한 연구 결과가 국제적으로 우수성을 인정 받았다”고 말했다. 이번 연구결과는 국제학술지 ‘사이언스 이뮤놀로지’에 10월 11일 온라인 게재됐다.
https://n.news.naver.com/mnews/article/016/0002373451
